药物警戒快讯 2011年第4期 （总第96期）

冷泉

　　美国采取措施降低对乙酰氨基酚处方药的肝损害风险

　　2011年1月13日，美国食品药品管理局（FDA）发布有关降低对乙酰氨基酚处方药肝损害风险的措施，包括限制对乙酰氨基酚处方药的规格，即每片（每粒胶囊或其他剂量单位）的含量不超过325mg，同时修订此类药品说明书，警示肝损害和过敏反应的风险。
　　对乙酰氨基酚是广泛使用的解热镇痛药，也是美国使用最普遍的药品之一。对乙酰氨基酚的处方药主要是与阿片类药物的复方制剂，如与氢可酮的复方制剂Vicodin（商品名Lortab）、与羟考酮的复方制剂Tylox（商品名 Percocet）。目前，这些复方中对乙酰氨基酚每片（粒）最高达到750mg。
　　在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告，最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况。严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡。据调查，自1998年至2003年，对乙酰氨基酚为美国引起急性肝衰竭最多的药物，其中48%( 275例中有131例)是因该药物的意外过量引起的。2007年美国CDC的一份报告估计，全国每年有1600例急性肝衰竭病例，对乙酰氨基酚是导致肝衰竭最主要的原因。
　　2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议，包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等。FDA考虑限制对乙酰氨基酚处方药的剂量单位的时候，也考虑了专家委员会有关非处方药的建议。
　　FDA相信，每片不超过325mg的对乙酰氨基酚复方制剂对治疗疼痛依然有效，且没有证据表明使用超过325mg每剂量单位的对乙酰氨基酚能带来更高的镇痛效果。这一决定也不影响对乙酰氨基酚的现有用法用量，如每次服用的片（粒或其他单位）数或给药间隔。在此剂量限制下，医生仍可指示患者每次服用1-2片（粒或其他单位）的对乙酰氨基酚，每日不超过6次，且不要超过4000mg的最大日剂量。
　　根据FDA的决定，自2011年1月14日起，药品生产企业将有3年时间来变更对乙酰氨基酚处方药的规格。此外，含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼吸困难、痛痒、皮疹）的警示。
　　对乙酰氨基酚的OTC药品（如泰诺林）不受此政策的影响。OTC药品的说明书中已经包含了肝损害风险的信息。FDA正在评估降低OTC类对乙酰氨基酚肝损害风险的措施。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站）

　　　　　　　　　　　　　　欧盟警示吸入性和鼻内给药的皮质激素的不良反应

　　近期，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）对吸入性和鼻内给药的皮质激素类药物的不良反应进行了评价，包括精神和行为异常，并建议修订产品说明书。此外，PhVWP还提醒应监测使用此类药物的儿童的生长情况。
　　吸入性皮质激素是处方药，用于预防持续性哮喘；鼻内给药的皮质激素可以是处方药，也可以无需处方在药房购买，适应症包括预防和治疗季节性或常年性过敏性鼻炎、治疗鼻息肉和非感染性鼻炎。
　　众所周知，皮质激素类药物全身性使用与罕见的精神和行为异常有关，包括精神活动过度、失眠、焦虑、抑郁和攻击行为。对于吸入性和鼻内给药的皮质激素，也可能会产生同样的全身性作用（指药物从给药部位被吸收进入血循环，对全身而不仅是局部产生作用），尽管发生频率远低于全身性用药。在欧盟一些国家，精神科的不良反应已包含在部分吸入性皮质激素类药品的说明书中，但不是所有此类药品说明书都进行了警告。
　　此外，吸入性和鼻内给药的皮质激素还会导致精神异常以外的其他全身性作用，包括库欣综合征、库欣样特征、肾上腺皮质功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、白内障和青光眼等。虽然在吸入性皮质激素的产品信息中描述了非精神科的不良反应，但是鼻内给药的皮质激素产品信息中仅包括对这类风险的泛指，而并没有包括具体的例子（如肾上腺皮质功能抑制、视觉损害）。
　　医学文献显示，精神和行为障碍是哮喘或过敏患者较常报告的不良反应，这些患者经常使用吸入性和鼻内给药的皮质激素治疗。有较大比例的患者同时出现过敏性鼻炎和哮喘症状，因此可能同时使用了吸入性和鼻内给药的皮质激素类药物，这可能会增加不良反应的发生风险。
　　PhVWP审查了与吸入性或鼻内给药的皮质激素类药物有关的精神和行为异常的不良反应，以及与鼻内给药的皮质激素类药物有关的全身性作用。审查的数据包括经成员国的自发报告系统报告的不良反应病例、发表的流行病学研究和其他研究、全身性暴露和药物代谢动力学资料，以及吸入性和鼻内给药的皮质激素在英国的使用数据。该审查涉及的药物包括：倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松、莫米松、泼尼松龙、替可的松和曲安奈德。
　　PhVWP注意到有许多关于吸入性和鼻内给药的皮质激素类药物的精神和行为异常的不良反应报告。其中一些无法得出因果关系的结论，例如，因为经常与已知可导致行为异常的药物联用。然而，还有一些病例不存在其他可能导致不良反应的因素，或呈再激发阳性。几乎没有证据表明更严重的精神科不良反应（例如精神病或自杀行为）与吸入性和鼻内给药的皮质激素有关。与成人报告相比，儿童精神异常的不良反应病例数量升高更多。
　　欧盟自发报告系统或者医学文献中，还报告了一些与鼻内给药皮质激素相关的非精神科全身性不良反应病例，特别是一些与吸入性皮质激素相关的全身性作用，如肾上腺功能抑制、儿童生长迟缓和视觉损害。虽然与这些产品的广泛应用相比，其病例数量较少，但是其中有一些鼻内给药的皮质激素病例与不良反应之间的因果关系不能被排除，特别是高剂量或长期使用此类药品。
　　值得注意的是，鼻内给药的皮质激素类药品因为推荐剂量低、治疗时间短或仅为季节性用药、全身性吸收和分布较少，所以与吸入性皮质激素相比，其全身性不良反应风险可能更低。
　　PhVWP建议将下列关键要素加入到现有的信息中，以保证在欧盟范围内产品信息的一致性：
　　对于吸入性皮质激素类药品，其产品特征摘要（SmPC）应包括：
　　●有关对精神异常不良反应，特别是儿童发生此类不良反应的具体描述（“警告和注意事项”及“不良反应”部分）。
　　对于鼻内给药的皮质激素类药品，其SmPC应包括：
　　●有关精神异常和其他全身性不良反应的具体实例，并表明其发生的可能性低于口服给药的皮质激素类药品（“警告和注意事项”部分）
　　●有关可能发生全身性不良反应的信息，特别是长期高剂量使用（“不良反应”部分）
　　●有关需要监测儿童生长的警告（如果该产品经批准用于儿童）（“警告和注意事项”部分）
　　●有关“已有关于使用鼻内给药的皮质激素类药物引起儿童生长迟缓的报告”的描述（如果该产品经批准用于儿童并且作为滴鼻剂使用）（“不良反应”部分）。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA网站）

　　　　　　　　　　　　　　　　　美国警告特布他林用于预防早产的风险

　　2011年2月17日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发出警告，无论是对住院还是门诊的怀孕妇女，特布他林注射剂都不应该用于早产的预防或长时间治疗（超过48-72小时），因为可能导致严重的心脏疾患和死亡。此外，特布他林口服制剂也不应用于预防或治疗早产，因为用于此适应症未显示出良好疗效，且存在类似的安全性问题。管理局已要求在特布他林注射剂和片剂说明书中加入黑框警告和禁忌。
　　特布他林被批准用于预防和治疗与哮喘、支气管炎和肺气肿相关的支气管痉挛（气道狭窄）。该药有时也被超适应症用于产科急症的治疗，包括早产、子宫亢进（uterine hyperstimulation），并长期被超适应症用于预防再次早产。尽管临床使用中医生根据经验将特布他林注射剂用于产科住院患者急症的治疗被认为是合理的，但长时间使用这种药物预防再次早产可导致孕妇心脏疾患和死亡。FDA建议不要在门诊和家庭护理中使用特布他林。
　　1997年11月，FDA发布了一封致医疗卫生人员的信，警告长时间皮下注射特布他林可能出现的安全性问题。药品说明书的注意事项部分已被修订，警告相关的严重不良反应，包括孕产妇使用特布他林后发生心血管事件。据医学文献报道，特布他林用于治疗再次早产缺乏安全性和有效性。尽管修订了说明书、FDA发布了公开信息、专业协会提出了建议，但长时间使用特布他林问题还在继续，并造成严重甚至致命的后果。
　　FDA审查了不良事件报告系统（AERS）中有关产科使用特布他林导致孕产妇死亡和严重心血管事件的上市后报告。自1976年该产品上市至2009年有16例孕产妇死亡病例，其中3例为在门诊通过皮下注射泵给予特布他林，9例除皮下或静脉给药外还口服了特布他林，或仅口服了特布他林。在上述9例病例中，2例为门诊患者，7例为住院患者。其他4例的给药途径包括皮下、静脉给药，或给药途径不详。
　　FDA还确定了12例与使用特布他林相关的孕产妇严重心血管事件病例，均是在1998年1月1日至2009年7月间报告至AERS的。这些事件包括心律不齐、心肌梗死、肺水肿、高血压、心悸。其中3例使用皮下注射泵给药，5例除皮下或静脉给药外还口服了特布他林，或仅口服了特布他林。上述5例病例中，3例为门诊患者，2例为住院患者。
　　FDA根据这些信息得出给论，怀孕妇女长时间使用特布他林注射剂（超过48-72 小时）、紧急或长时间使用特布他林口服制剂，其发生严重不良事件的风险大于潜在的受益。FDA要求在特布他林药品说明书中加入新的黑框警告和禁忌，以向医生警示这些风险。
　　FDA提醒医疗卫生人员，在给怀孕妇女长时间口服或注射特布他林后有死亡和严重不良反应的报告，包括心率加快、一过性血糖升高、低血钾、心律不齐、肺水肿和心肌缺血。通过注射或输注泵给予特布他林治疗时间不应超过48-72小时。尤其应注意，不能为门诊或家庭护理患者注射特布他林。禁止使用特布他林口服制剂预防早产。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA网站）

王浩的

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guangxi3he

西药的风险很大