药物警戒快讯 2010年第8期 （总第85期）

冷泉

药物警戒快讯 2010年第8期 （总第85期）

2010年06月11日 发布

内容提要 　　美国警告奥利司他的肝损害风险 　　美国修订双氯芬酸说明书加强肝损害风险的警告 　　欧盟更新氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的安全信息 　　欧盟评估抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压风险 　　欧盟评估抗抑郁药引起骨折的风险 　　加拿大2009年国内不良事件报告情况 　　　　　　　　　　　　　　　　美国警告奥利司他的肝损害风险 　　2010年5月，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，警告使用减肥药奥利司他可能引起罕见但严重的肝损害风险。 　　奥利司他是一种配合低卡路里食谱使用的减肥药。在美国上市销售的奥利司他包括处方药Xenical（120mg，1999年上市）和非处方药Alli（60mg，2007年上市）。 　　FDA曾于2009年8月发布了有关奥利司他引起肝损害的风险信息。此后，FDA又对奥利司他的肝损害数据进行了全面的评估，包括截至2009年8月7日Xenical的所有数据（临床前试验、临床试验、上市后监测数据、药品的使用情况）以及2007年至2008年10月1日Alli的数据。此次评估FDA共确认了13例严重肝损害病例，其中12例为境外报告，均使用了Xenical，1例为美国国内病例，使用了Alli。这13例病例中，2例死于肝衰竭，3例需要进行肝移植。 　　FDA认为，由于以下一些原因，目前仍无法建立肝损害与奥利司他的因果关系： 　　●1999年4月至2009年8月的这13例病例发生在4000万使用Xenical或Alli的人群中。 　　●其中一些病例中患者还使用了其他药物或存在其他可能导致肝损害疾病的情况。 　　●不使用药物的患者也可能出现原因不明的严重肝损害。 　　尽管FDA仍无法建立奥利司他与肝损害之间的因果关系，考虑到此不良事件本身的严重性，FDA已要求企业在Xenical和Alli的说明书中加入有关肝损害病例的信息，以便使患者了解肝损害的体征和症状，必要时及时到医院就诊。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（美国FDA网站） 　　　　　　　　　　　　　　美国修订双氯芬酸说明书加强肝损害风险的警告 　　美国食品药品管理局（FDA）发布了Endo制药公司和Novartis Consumer Health公司致医护人员的函。函中称，应FDA要求，所有含双氯芬酸药品的处方信息已经进行了修订，加入了有关肝脏不良反应的新警告和注意事项。 　　新修订的内容在下述1%双氯芬酸钠凝胶（1% Voltaren Gel）的处方信息中进行了描述。Voltaren Gel是一种非甾体抗炎药，用于缓解局部的骨关节炎疼痛，如膝盖和手关节。 　　使用双氯芬酸治疗期间可能出现一项或多项肝功能检测值升高。继续治疗，这些检测值可能继续升高、维持不变或暂时性改变。大约15%使用双氯芬酸治疗的患者出现了转氨酶升高，如小于正常值上限（ULN）3倍或更高。建议通过检验ALT来监测肝损伤的发生。 　　临床试验中，5700名接受双氯芬酸治疗的患者约有2%出现AST（并非在所有研究中都检测了ALT）升高（>3ULN）。在一项大型非盲临床对照试验中，3700名患者接受了为期2-6个月的治疗，并在第八周接受了首次监测，第24周又再次对1200名患者进行了监测。3700名患者中，约4%出现ALT和/或AST升高（>3ULN），包括1%出现显著升高（>8ULN）。此项非盲研究发现，与其他接受非甾体抗炎药的患者相比，使用双氯芬酸治疗的患者ALT或AST出现轻度升高（<3ULN）、中度升高（ULN的3-8倍之间）和显著升高（>8ULN）的概率更高。骨关节炎患者比风湿性关节炎患者出现转氨酶水平升高的概率大。 　　在上市后报告中，药源性肝损伤发生在治疗的第1个月，也有一些病例是发生在治疗的头2个月，但这一不良反应可能在双氯芬酸治疗期间的任何时间出现。上市后监测报告的严重肝脏不良事件包括肝坏死、黄疸、伴有或不伴有黄疸的暴发性肝炎、肝衰竭，其中一些病例死亡或导致肝移植。 　　医生应为接受双氯芬酸长期治疗的患者定期检测转氨酶，因为严重肝中毒的出现可能没有任何可辨识的症状和前兆。进行首次和随后转氨酶检测的最佳时间尚不明确。根据临床试验数据和上市后经验，在开始双氯芬酸治疗后的4～8周内应监测转氨酶。如果肝功能检测值持续异常或继续升高、临床体征或症状与肝病相符、或出现系统性表现（如嗜酸性粒细胞过多、皮疹、腹痛、腹泻、尿色深等），应立刻停止使用双氯芬酸。 　　医生应向患者告知肝损害的体征和症状（如恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒、黄疸、上腹痛和流感样症状），以及出现这些症状时应采取的措施。双氯芬酸应在最短的时间内使用最小的有效剂量。双氯芬酸与其他具有潜在肝毒性风险药物（如抗生素、抗癫痫药）联合使用应谨慎。

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　欧盟更新氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的安全信息

　　欧洲药品管理局（EMA）曾于2009年5月发布信息，警告氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）同时使用会使氯吡格雷的疗效降低，从而导致血栓性不良事件的增加，并建议修改氯吡格雷的产品信息，说明除非有绝对的必要，否则PPI不应与氯吡格雷联合使用。然而，基于近期的研究结果，EMA更新了此安全性信息。
　　EMA的人用药品委员会注意到了有关氯吡格雷的新的试验结果。两项完成于2009年8月的研究明确了奥美拉唑对氯吡格雷血药浓度的影响，证实了其可以降低氯吡格雷的疗效，因此，支持氯吡格雷与奥美拉唑存在相互作用的结论，同时也有证据支持氯吡格雷与埃索美拉唑之间存在相互作用。
　　但是，其他一些试验结果使氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用产生了疑问。不同PPI的临床试验结果并不一致，因为不同的PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异。这种不一致还可能反应了不同个体的遗传药理学、药物的顺应性和基础疾病不同，也可能是因为PPI与氯吡格雷的剂量及研究的设计不同所致。综合所有可获得的数据，人用药品委员会得出结论，认为证明氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分，因此EMA在2009年5月提出的建议不再适用。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA、MHRA网站）

　　　　　　　　　　　　欧盟评估抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压风险

　　欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组对5-羟色胺能抗抑郁药引起的新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)风险进行了评估，并建议修订药品说明书。
　　患有PPHN的新生儿肺部和心脏的血液流动异常，使得新生儿无法获得足够的氧气供给，出现呼吸急促、身体发绀等症状。PPHN通常在新生儿出生后24小时内出现，其背景发生率为每千名新生儿1-2例。
　　Chambers等[1]2006年报道的一项回顾性研究显示，在妊娠20周后暴露于5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药的胎儿出生后发生PPHN的风险升高（OR=6.1，95%CI 2.2-16.8），但20周以前暴露于SSRIs的风险未见升高。
　　此后，科学文献中又发表了三项有关SSRIs与PPHN相关性的新研究。
　　第一项流行病学研究[2]为此前的研究结果提供了支持。此项研究依据了瑞典医学出生登记中心1999年至2005年的数据。研究显示，妊娠早期母亲使用SSRIs，妊娠34周后出生的新生儿罹患PPHN的风险升高（校正后OR=2.4，95%CI 1.2-8.3）。由于此项研究在信息采集方面具有前瞻性，而之前的研究只是基于回顾性数据，因此药物警戒工作组认为此项研究结果提供了更有力的证据。
　　第二项研究[3]旨在确定妊娠后期使用SSRIs婴儿出生后罹患PPHN的发病率，但研究中未发现SSRIs与PPHN有相关性。鉴于此项研究存在诸多的局限性，药物警戒工作组认为该研究并不能充分确定PPHN和妊娠后期使用SSRIs的关联性。
　　第三项研究[4]评估了氟西汀对大鼠肺部和血管平滑肌的机械性能以及对细胞增殖的作用。研究结论是：子宫内暴露于氟西汀会由于肺血管平滑肌细胞增殖加速而引起胎鼠肺动脉高压。
　　根据这些新的研究结果，药物警戒工作组对抗抑郁药导致PPHN的安全性进行了评估。此次被评估的药品包括：西酞普兰、度洛西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、米氮平、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛。根据评估结果，药物警戒工作组建议对SSRIs抗抑郁药的产品信息进行修订。虽然上述研究所针对的药品均为SSRIs抗抑郁药，但考虑到度洛西汀、米氮平、文拉法辛这三种药物的作用机制与SSRIs相似，药物警戒工作组建议这些药物的产品信息也应被更新。更新后的产品信息将提醒患者和医疗专业人员警惕PPHN的风险，鼓励在怀孕期间服用了5-羟色胺能抗抑郁药的妇女向医生或助产士报告用药情况。
　　药物警戒工作组还称，从数量上看PPHN在子宫内暴露于5-羟色胺能抗抑郁药的风险很低，发病率约为每千名新生儿5例。
　　参考信息：
　　[1] Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. New Engl J Med. 2006; 354:579-587.
　　[2] Kallen B, Olausson PO. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiol Drug Safety. 2008 ; 17:801-806.
　　[3] Andrade SE, McPhillips H, Loren D, et al. Antidepressant medication use and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiol Drug Safety. 2009; 18: 246-252.
　　[4] Fornaro E, Pan J, Belik J. Prenatal exposure to fluoxetine induces fetal pulmonary hypertension in the rat. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176: 1035-1040.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA、MHRA网站）

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　　　欧盟评估抗抑郁药引起的骨折风险

　　欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会药物警戒工作组对抗抑郁药引起的骨折风险进行了评估，并建议修订药品说明书。
　　2007年公开发表的一项队列研究显示，使用5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）抗抑郁药超过五年的50岁以上患者脆性骨折的风险升高两倍；另外两项研究发现使用SSRIs与骨密度降低有关联。因这些研究提示了相似的风险信号，EMA要求上市药品许可持有者对已有的证据开展进一步调查,包括临床研究数据、上市后自发报告及文献报道。依据这些调查和新的文献报道，药物警戒工作组对SSRIs和三环类抗抑郁药（TCAs）的骨折风险进行了评估。
　　对九项观察性研究[1-9]的评估发现，抗抑郁药可能导致骨折的风险升高。这九项研究的质量均较好，但都存在局限性。研究报道中，使用SSRIs而发生骨折的风险比值比在1.4（95%CI 0.93-2.24）到2.4（95%CI 2.0-2.7）之间，统计数据在大多数研究中都有显著性意义，其中TCAs导致骨折风险的比值比在1.2（0.7-2.2）到2.2（1.8-2.8）之间。在这九项研究中，其中一些还对药物剂量反应、使用时间、停止用药后药效的持续性进行了评估，但从目前的有效数据中还无法得出抗抑郁药导致骨折的剂量、作用时间或发生机制方面的明确结论。
　　次外，药物警戒工作组还对“跌倒”、骨密度降低的风险等进行了评估，但不同文献报道的研究结果并不一致。
　　根据已有的证据，并考虑到这些证据的局限性和强度，EMA药物警戒工作组建议更新SSRIs和TCAs的产品信息，添加有关在流行病学研究中发现骨折风险增加的说明，并注明这些研究主要是在50岁以上老年患者中进行，且骨折风险机制尚不明确。这些建议适用于以下产品：1）TCAs：阿米替林、氯米帕明、度硫平、丙米嗪、洛非帕明、去甲替林；2）SSRIs：西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林。
　　参考信息：
　　[1] Liu B, Anderson G, Mittmann N, To T, Axcell T, Shear N. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors or tricyclic antidepressants and risk of hip fractures in elderly people. Lancet. 1998; 351: 1303-1307.
　　[2] Hubbard R, Farrington P, Smith C, Smeeth L, Tattersfield A. Exposure to tricyclic and selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and the risk of hip fracture. Am J Epidemiol. 2003; 158: 77-84.
　　[3] French DD, Campbell R, Spehar A, Cunningham F, Foulis P. Outpatient medications and hip fractures in the US: a national veterans study. Drugs Aging. 2005; 22: 877-885.
　　[4] Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants and risk of fracture. Calcif Tissue Int. 2008; 82: 92-101.
　　[5] Bolton JM, Metge C, Lix L, Prior H, Sareen J, Leslie WD. Fracture risk from psychotropic medications: a population-based analysis. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 384-390.
　　[6] Ensrud KE; Blackwell T; Mangione CM, Bowman PJ, Bauer DC, Schwartz A, Hanlon JT, Nevitt MC, Whooley MA. Central nervous system active medications and risk for fractures in older women. Arch Intern Med. 2003; 163: 949-957.
　　[7] Richards JB, et al (Canadian Multicentre Osteoporosis Study Research Group). Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on the risk of fractures. Arch Intern Med. 2007; 167: 188-194.
　　[8] Ziere G, Dielman JP, van der Cammen TJM, Hofman A, Pols HAP, Stricker BHCh. Selective serotonin reuptake inhibiting antidepressants are associated with an increased risk of nonvertebral fractures. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 411-417.
　　[9] van den Brand MW, Pouwels S, Samson MM, van Staa TP, Thio B, Cooper C, Leufkens HG, Egberts AC, Verhaar HJ, de Vries F. Use of anti-depressants and the risk of fracture of the hip or femur. Osteoporos Int. 2009; Feb 24 2009.
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（EMA、MHRA网站）

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　　加拿大卫生部通过“加拿大警戒计划”收集包括化学药品、生物制品、天然保健产品、放射性药品、生物工程产品等在内的不良事件报告。2009年，加拿大卫生部共收到国内不良事件报告27496份，其中严重报告占74.9%。各类产品不良事件报告数量如表1所示。
　　　　　　　　　　　　　表1  加拿大2009年各类产品不良事件报告数量

产品类型	报告数量	构成比（%）
化  药	18301	70.2
生物工程产品	5998	23.0
生物制品	833	3.2
天然保健产品	516	2.0
放射性药品	379	1.5
细胞、组织和器官	34	0.1
总  计	26061	100

　　　　　　　　　　　　　　　表2  加拿大2009年国内报告来源

报告来源	报告数量	构成比(%)
上市许可持有者	20054	77.0
社区	4794	18.4
医院	1120	4.3
其他	93	0.3
总计	26061	100

注：社区的报告来自患者、消费者及医院以外的医疗卫生人员。

　　　　　　　　　　　　表3  加拿大2009年国内报告的报告人员类型

报告人员类型	报告数量	构成比(%)
消费者/患者	8428	32.3
医生	6064	23.3
药师	3853	14.8
护士	2906	11.2
牙医	6	0.02
自然疗法医生	3	0.01
其他医疗卫生人员（未明确）	4364	16.7
其他报告人员	437	1.7

　　2009年加拿大收到的不良事件报告数量较2008年提高了35%。2001年至2009年加拿大国内报告数量增长趋势如下图所示。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部网站）