氯吡格雷的药效之谜——从一篇Meta分析说起

行走江湖

今天我们要讨论的药物是氯吡格雷，商品名是波利维。它是制药巨头赛诺菲安万特十多年前开发的一款抗血小板药物，用于冠心病、动脉粥样硬化等多种心血管疾病，也常用血管支架术的抗凝药。不同于以前的药物，氯吡格雷的靶点是血小板表面上的ADP受体，而ADP正是激活血小板引起凝血反应的主要源头之一。由于氯吡格雷药效明确，毒副作用小，很快就获得市场的好评，销量节节攀升。

然而，氯吡格雷也并非十全十美，也常有氯吡格雷用药无效的案例报告，这是什么原因呢？尽管药物有个体化差异，这一点临床医生和药师很早就知道，但氯吡格雷无效的报告还是引起了临床科学家的重视。氯吡格雷是一个“前药”，它真正发挥作用需要经过肝脏药物代谢酶的活化，后来发现CYP2C19参与了大部分反应。也有其他的研究组，通过全基因组关联分析的方法找到CYP2C19相关的等位基因。[1]

关于这个问题的探索，这几年一直是临床研究的热门话题。有研究支持：CYP2C19基因的功能缺失与不良的心血管预后相关。也有研究提出不同意见，说是没有关系。一时间，一线的临床工作者有些无所适从。在这样的背景下，来自Brigham and Women’ Hospital 的Jessica Mega 和Marc Sabatine 2010年主持了一项Meta分析。[2]

Brigham and Women’ Hospital 坐落美国波士顿，距离著名的麻省总医院很近。它被评为2010年度美国最佳医院之一。肿瘤、心血管和妇科是它的特色专科。Jessica Mega 和Marc Sabatine 都来自于心血管科，都擅长介入治疗，这样他们用到氯吡格雷的几率是非常大的，也就有可能及早关注到氯吡格雷用药无效的情况。难能可贵的是，Marc Sabatine 除了是一位出色的大夫，他还对基因组学和蛋白质组学等新的领域也很有兴趣。也许是基于这个原因，二人在参与的一个大型临床研究项目中（TRITON–TIMI）打算将与氯吡格雷代谢有关的基因信息也考虑进去。在这项工作中，他们额外检测了参与研究的患者们的多个药物代谢酶基因，最后发现CYP2C19的功能缺失与临床的不良预后最相关，换言之携带突变等位基因的患者发生不良事件的风险要明显大于非携带者。这个结论发表在2009年的《新英格兰医学杂志》上。[3]

      其他类似的研究也都相继完成，可得到的结论却不是完全一致，怎么排除其中的偏差呢？Meta分析是一个可行的方法。它是用统计学的方法搜集多个相关的研究资料来进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答问题，这样可以综合的评价各方面的意见。

      这篇Meta分析主要解决的问题是：氯吡格雷的药效到底与CYP2C19基因的功能缺失有没有关系？选取的研究对象主要涉及做血管支架术的患者。
第一步是文献检索和收集。限定的时间段从2000年1月到2010年8月，文献主要来源Medline等三个数据库。最后找到了31个相关的研究。接着对于收集到的资料，作者设计了纳入和排除标准。31个研究剔除了22个，其中包括18个没有包含临床预后信息的，还有一些没有包含患者的CYP2C19基因型信息。
接下来，作者对入选的9个研究所涉及人群的资料信息作了归纳，比如年龄，性别，有无吸烟，是否做了血管支架术，是否患有冠状动脉综合，CYP2C19基因型等等。总的来说，做血管支架术的患者比例占到了90 % 以上。各基因型人群其他的基础特征基本一致，这就排除了其他因素的干扰。
作者对临床预后作了两个分类，一类是心血管疾病造成的死亡，心肌梗死，和缺血性脑卒中；第二类是伴随血管支架的血栓。
经过系统的统计分析，作者发现，携带一个及以上CYP2C19突变位点的患者发生第一类心血管不良事件的概率显著大于非携带者。而携带突变的患者发生第二类不良事件的概率更高，相对危险度为2.81，携带两个突变的患者的相对危险度更是接近4 。当然，并非每个研究统计出的趋势都一致，比如一个名为EXCELSIOR的研究，它的结论就是相反的，携带突变基因的患者反而预后要好一些。这是什么原因呢？回到资料汇总那一栏发现，该研究涉及冠脉综合症的病人数是零，这个也许是导致偏差的原因。即使如此，并不影响总的分析结论。
另外，作者从用药时间上也做了统计分析。从0到30天，或者从0天到用药终止，携带突变的等位基因总能显著的影响预后，而中途服药（即第30天到服药终止）则让这样的差异变得没有统计学上的显著意义。这也许说明了，基因的影响从一开始服药就注定。
最后，问题得到了答案！

读完这篇Meta分析，我有几个体会：
1. 临床工作最能发现大问题。氯吡格雷起初开发的时候并没有注意到基因的影响，企业关心的是利润。可问题终究是在那，不会因为选择性忽略而消失。文章的两位主要作者都是一线的心血管医生，最有可能发现问题，接着他们找到了合适的切入点，基因多态性对药物的影响。从临床中发现问题，到实验室分析问题，最后得到结论或提出解决方案回到临床验证，这便是现在最热门的“转化医学”的精髓。
2. 现实中我们的情况是，大量的临床工作者都热衷于基础生物医学实验，不搞到分子细胞、信号传导、分子机理等等不罢休，其中相当大的因素是当下“论文、影响因子”导向的考核制度。还有就是一种偏见的存在，很多人认为基础的研究工作看起来比临床工作显得“高档”。Jessica Mega 和Marc Sabatine 的故事或许有些启示作用，09、10两年时间，一篇“N Engl J Med”，一篇“JAMA”。
3. 交叉合作是成功的关键。Marc Sabatine 的个人主页上，研究兴趣一栏就赫然注明着“genomics，proteomics”。他显然没有更多的精力去涉及这个领域，但是他有这方面的意识，当机会来临时，也就是做作为“TRITON–TIMI”成员之一时，他决定多看下患者的药物代谢酶的基因信息。有时多这一点就足够了！

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