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国内外抗肿瘤药物研发动态

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发表于 2012-11-16 17:11:53 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式 来自 北京
11月7~9日,由国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所主办的"第24届全国医药经济信息发布会"(以下简称信息会)将在广州隆重举行。在11月9日举办的主题演讲中,中国科学院广州生物医药与健康研究院蒋晟博士作了“国内外抗肿瘤药物研发动态”的主题演讲。以下主题演讲主要内容。
大家知道肿瘤是威胁人类健康的最大疾病,在三个人当中,一般会有一个得肿瘤,全世界每年约1300万人得肿瘤,我国210万人得肿瘤,这是一个比较保守的估计。我认识的一些医生朋友说,一般每四个家庭就有人得肿瘤,而且得了肿瘤以后,可以说谈癌色变,几乎宣判了这个人的死亡,对癌症都非常恐惧。
首先给大家科普一下,什么是肿瘤?得了肿瘤以后该怎么办?
人体是多细胞生物,细胞的生长和死亡遵循一定规律。肿瘤细胞突变以后,该死亡的时候不死亡,变成单细胞,到了下一代一点点累积变成了肿瘤。
如果早期发现,存活率是很高的,但是很多肿瘤病人发现时已经到了中晚期,这时候手术一样会存在问题,即使医生切得再干净,由于你的血管里已经有了肿瘤细胞存在,不可能完全死亡,会导致肿瘤迁移到其他地方变成了其他肿瘤,变得特别恶性,生长特别快,全身蔓延后根本没办法控制,这时再做手术几乎是无效的。肿瘤早期发现做掉非常容易,即使到中晚期也是慢慢长,形成自身血管后,到了晚期才会快一点。
为什么肿瘤会迁移到其他地方疯长,这个课题到现在也没有解决。我和美国很多做医生的朋友进行过交流,这也是一个研究的难点,如果攻克以后,肿瘤将不再是一个恐怖的疾病。
肿瘤药物很多,从肿瘤发展的历史和现阶段研发,如果每一种药物都讲,讲一周都讲不完,我们选取一些在肿瘤发展历史上有一些特别重要意义的,划时代的点给大家做一个交流。
上世纪二十年代时已经有肿瘤,那个时候肿瘤病人非常少,不像现在,究其原因,个人认为一是由于环境污染,另一方面人类在物质文明不断发展的过程中产生了很多化学药品,比如衣服染料、农药等等。和人类相关的有8万多种,很多有什么毒性根本不知道。
为什么在二十世纪初时肿瘤很少,1970年以前我们的肺癌发病率是很低的,现在发病人数增长是465%,这是非常恐怖的数字,在国外也是这样。1920几年时,有一个医生发现一个肺癌的病人,赶快让其他医生看,说这是一个稀有的病,错过以后就看不到了,但是现在我国已经成为了发病率最高的病。
在上世纪二十年代发生肿瘤病人后,罗斯福总统成立了一个美国癌症研究所,因为发现了肿瘤逐年增高的趋势。虽然在当时肿瘤不是最重的疾病,但是发现了有一种趋势,第一代药在上世纪四十年代,第一个药物是氮芥,可以用在战争当中杀人。从四十年代到九十年代的研究过程中,肿瘤病人在经过化疗时不但很痛苦,实际上生命并没有延长多少。二十一世纪大家研究转向了靶向治疗,怎样使生命延长,并且不使化疗时造成那么多痛苦。
第二个例子是甲氨蝶呤,用于治疗急性粒细胞白血病,这在里不得不提一个人,SidneyFarber,他当时提出用甲氨蝶呤用于治疗白血病时的时候很多人怀疑,但是他是做出最大贡献的人,后来以他的名字在美国命名了一个癌症研究所,他是现代肿瘤药物化疗的创始人。
二十世纪五十年代,基于前人的工作,1953年JosephELi等人用6—巯嘌呤用于治疗白血病,当时肿瘤病人不是很多,做肿瘤药不怎么赚钱,相当于现在的小病种,很多企业不投钱,由政府出现牵头做,形成了政府牵头,企业参与的局面,美国在抗肿瘤领域的研发方面起到非常重要的作用。对近代抗肿瘤的发展起到领头羊的作用。这让我们知道了肿瘤是怎样的,我们应该采取什么策略,选择什么样的方法找肿瘤药物。
实际上肿瘤毒性大,治了以后会有耐药性,再用药就没有效了,James、EmilFreireich、EmilFrei三人提出了联合疗的概念,提出了POMP疗法,降低了它的复发率。
在做化疗的同时,在肿瘤研发中医生也没有闲着,以前手术治疗切完就不管了,实际上会在血液中生长,很多时候不切掉比切掉活得时间更长。首先EmilFrei首先用甲氨蝶呤治疗骨肉瘤术后的复发。通过5—覆尿嘧啶预防结肠癌术后的复发及转移。最著名的例子是BernardFisher和GianniBonadonna证明乳腺癌的术后化疗以明显延长生存期。以前在美国乳腺癌没有很高,后来乳腺癌发病率变得非常高,这和环境也有很直接的关系。
经过上世纪四十年代到九十年代,即使用很多药物,肿瘤病人化疗时非常痛苦,但实际上不见得取得更好的生存期。肿瘤很难杀光,总有几个罗网之鱼,剩下的会很快繁殖,而且会表现得更为恶性。作为肿瘤细胞毒性的治疗,肿瘤病人会忍受非常大的痛苦,那些化疗病人化疗完以后非常痛苦,可以说杀敌一千,自损八百,经历那么大的痛苦,生命也不见得延长多久,在这种情况下,在肿瘤研究领域做这么多年,大家发现以前的靶点都是细胞毒性的靶点,后来发现很多肿瘤细胞特有的靶点。
我们针对靶点开发药物,有选择性了抑制肿瘤增长,药病人可以长期服用,而且痛苦也比较少,最常见的是酪氨酸激酶抑制剂,这张表是2012年3月之前FDA批准的酪氨酸激酶抑制剂,最有名的是诺华公司开发的Gleevec,当时诺华公司开发这个药物到现在已经做了一千天,并且在做临床试验时发现这个药物效果非常好,当时很多肿瘤病人到FDA游行、集会,让FDA加快批准这个药物的上市速度,这是第一个成功的例子。
经过三年AstraZeneca而开发了Iressa,当时在美国有一个非常有名的研究所找了病人做三期临床时发现这个药对美国肺癌病人的效果并不是很明显,但是这个药物依然上市了,FDA也鼓励对这个药物进行研发。幸运的是Iressa到了中国后对肺癌病人,特别是不吸烟的女性效果非常好,但有一个问题,刚开始时效果很好,但是长时间后将产生耐药性。很重的病人刚到医院的,吃了这个药之后就觉得可以出院了,效果非常好,但由于它的耐药性,肿瘤的反弹非常迅猛,这是它的一大缺点,这也是小分子药物不可避免的缺点。2004年时Tarceva得到了批准,我个人认为临床效果是差不多的。现在美国有很多公司还在做第二代、第三代的开发。
美国公司针对细胞周期调节因子做的开发。基于CDK在调控肿瘤细胞增生与死亡中所起的关键作用。
针对细胞凋亡调节因子。一般细胞到了生命晚期自己会死亡,有本身蛋白质的调节自己会死亡。针对这个开发了一些药物,其中ABT—2603,还有一个药物是Obatoclax。
比较重要的是蛋白酶体。
     最有名的药物是朋替佐米五,针对多发性骨髓瘤,这也是一个非常好的药物。
这是针对酪氨酸激酶制剂申报及研究动态。大家在做之前要做研究,我想做第一代已经没有什么空间了,再做一定要比以前药物好,要做就要做三代。
为什么要做组蛋白?组蛋白与酰化酶和去酰化酶,组蛋白的氖氨酸酸化以后氨的碱性就小了,DNA是酸性的,两个结合比较松散,实际上DNA是缠绕在组蛋白上面的,这样松散以后,可以剥离下来,可以去复制,去表达我们所需要的一些东西。比如在正常细胞中表达一些抑制细胞生长和死亡的,比如P21,能诱导肿瘤细胞的死亡。如果是组蛋白去酰化酶,氖氨酸游离出来了,会和DNA紧密结合在一起,这样DNA就不能产生命令,结果就是一些抑癌的蛋白不能表达。如果开发一个药物,能够抑制住活性,那么组蛋白乙酰化酶就会表达,这样就会抑制它的转移,这是我们选择这个课题的出发点。
目前组蛋白去酰化酶的抑制剂主要集中在HDAC1、2、3、6。如果是组蛋白去酰化酶抑制剂阻断这些酶的活性,可以使肿瘤细胞细胞凋亡,阻止血管生成,使得它不能迁移。目前为止组蛋白去酰化酶抑制剂已经上市了,在美国上市的有两个,其他都在一期、二期、三期临床针对不同肿瘤的药物。
接下来讲讲怎么针对中国现有国情和一些靶点作开发?
古人从《神农本草》开始,祖先都用中药治疗疾病,比如从《神农本草》到《本草纲目》、《中华本草》等等都是祖先留下来的非常宝贵的财富。这说明从自然界就可以找到药物,就看你怎么去找。做药都知道治疗疟疾的就是从古书中找到的偏方。
在新药研发中,特别是在临床前我们找新药时,天然场(音)很大作用,光靠这个是不够的,怎样有机结合起来减少时间。像美国的一些大公司,他们企业的化合物库动不动就是几十万,上百万的,对于国内来说是比较困难的,除了政府投入,使用方面会有一系列问题,怎样在资源短缺方面找到新药研发,这是非常重要的。
我们在做去酰化酶做抑制剂时做了很多研究,首先针对FK28药物进行仔细研究,并且完成合成工作。这个药物最早是日本一家公司发现的,他们在推向临床时发现这个化合物活性非常好,但是毒性也很大,找不到合适的肿瘤进行,因为在治疗时,由于治疗太窄很难推下去,后来做不下去了,就卖给了美国的一家公司。美国这家公司拿到这个化合物后做了大量研究并且上市了。这个化合物在国外有两个瓶颈,一是价格太贵,普通百姓没办法用,当时我们完成化合物的合成之后做成三个药物,后来把它的相关药物都做了辅助药物的设计工作,进行了重新模拟,模拟了很多结构类别。其中设计了我们认为结构很新的结构,而且合成难度大大降低。
我们把我们的化合物和中山大学医科大学的教授合作,针对病人的肿瘤细胞直接进行试验,因为很多病人肿瘤细胞和我们买来的标准肿瘤细胞不一样。我们发现针对急性白血病效果特别好,因为急性白血病得的都是小孩,小孩得病了,父母心里肯定非常着急,解决急性白血病,彻底的根治,对人类社会将有很大贡献。后来又发现对肺癌也非常好,并且对机理了一些研究,是怎样诱导肿瘤细胞的死亡和抑制增长的。
我们做了很多动物试验,首先找一个好朋友合作,他们是做乳腺癌这块的,这种细胞的乳腺癌容易转移到头部,所以我们选取这个做试验。这个药物是用紫杉醇进行治疗,我们发现治疗过程中肿瘤可以明显缩小,效果非常好。
我们还做了JSL—1抑制CML细胞系1028的裸鼠实体瘤的生长。JSL—1抑制imatinib耐药CML细胞系的裸鼠实体瘤的生长。在正常范围内没有特别大的影响。后来我们又做了急毒的处理实验,我们发现LD50在236到267期间,最后相当于205.35mg/kg。
最后,我们完成了两个药物的合成工作,通过辅助药物设计的方法得到了一个新系列的化合物,我们得到授权并且已经递交申请相关专利,我们的化合物能够对多个肿瘤细胞进行抑制。在动物体内的效果也非常显著,并且它的毒性比较低,治疗域比较广。
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